Le Dr Haneesha Mohan est chercheuse postdoctorale au Réseau universitaire de santé (University Health Network) et bénéficie à la fois d'une bourse de recherche des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et d'une bourse postdoctorale du Réseau canadien VIH (CTN) des IRSC. Elle est dirigée par le Dr Lena Serghides. Haneesha a obtenu une licence en sciences de la vie (avec mention) avec une mineure en géographie de la santé à l'université McMaster, puis a poursuivi son doctorat à l'université de Saskatchewan en neuroendocrinologie intégrative.
VIH autrefois une maladie mortelle. Cependant, grâce aux avancées scientifiques et au développement de médicaments, VIH une maladie chronique qui peut être prise en charge. Si les bienfaits VIH (ARV) VIH pour la santé sont indéniables, ces médicaments peuvent toutefois entraîner des effets secondaires. Par exemple, les ARV ont été associés à une dérégulation du métabolisme du glucose. J’ai toujours souhaité déterminer comment les nouvelles approches pharmacologiques dans le domaine du VIH le métabolisme énergétique de l’organisme dans son ensemble.
Le dolutégravir (DTG), qui fait partie des traitements de première intention recommandés par l'Organisation mondiale de la santé, a été associé à une hyperglycémie et à des élévations des aminotransférases sériques. Le DTG a également été associé à un risque accru d'anomalies du tube neural (ATN). On ne sait pas encore comment le DTG provoque ces perturbations métaboliques et ces effets indésirables à la naissance.
Pourquoi cette recherche ?
Le DTG est métabolisé par le foie, principalement par glucuronidation, puis éliminé par voie urinaire. Cela a éveillé ma curiosité et j’ai décidé de mettre à profit mes connaissances en métabolisme hépatique et des îlots pancréatiques pour étudier les effets du DTG sur le métabolisme du glucose et de l’énergie. Je souhaitais apporter une compréhension mécanistique et évaluer les implications à long terme des observations épidémiologiques concernant l’hyperglycémie associée aux antirétroviraux chez les personnes vivant avec VIH. Étant donné que la prise de graisse abdominale, la prise de poids et l’augmentation de l’indice de masse corporelle (IMC) pendant VIH augmentent le risque de développer un diabète, j’ai souhaité mettre à profit mon expérience en biologie moléculaire et cellulaire pour mieux comprendre les maladies métaboliques et les malformations congénitales causées par les médicaments antirétroviraux.
Les traitements antirétroviraux (ARV) peuvent entraîner des modifications hormonales susceptibles d’affecter le métabolisme du fœtus et de la mère. Bien que ces traitements soient très efficaces pour prévenir la transmission du VIH la mère à l’enfant, leurs effets secondaires, notamment les perturbations métaboliques et les répercussions négatives sur le développement précoce du fœtus, restent préoccupants. De nombreux traitements antirétroviraux ont été associés à une lipoatrophie et à l’apparition précoce du diabète, mais on manque de données à long terme sur les conséquences métaboliques des schémas thérapeutiques plus modernes. Parmi les effets secondaires des traitements antirétroviraux figure l’hyperglycémie, qui peut prédisposer les femmes aux anomalies du tube neural en altérant l’homéostasie métabolique.
Récemment, une étude observationnelle en cours financée par les NIH au Botswana a révélé une incidence plus élevée de défects du tube neural (DTN) chez les femmes vivant avec VIH avaient reçu du DTG dès la conception. Ces résultats ont mis en évidence le besoin urgent d’améliorer notre compréhension de la physiopathologie sous-jacente associée à l’exposition au DTG pendant la grossesse et des complications métaboliques qui y sont liées. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour examiner les effets du DTG en fonction de la durée du traitement, du moment de l’exposition au médicament et de l’état nutritionnel de la mère. Ma curiosité m’a amenée à rejoindre le laboratoire de Serghides, où j’ai pu explorer ce domaine et déterminer les effets des médicaments antirétroviraux sur le développement fœtal, la santé maternelle et le métabolisme du glucose.
Qu'est-ce que cela signifie à l'échelle mondiale ?
Si le fardeau des issues défavorables de la grossesse est le plus lourd dans les milieux aux ressources limitées, en partie en raison des contraintes en matière de soins médicaux, les taux de ces issues défavorables sont en hausse partout dans le monde, ce qui en fait un véritable enjeu de santé mondial. Le manque actuel d’outils diagnostiques permettant de prédire les grossesses à risque, associé à l’absence de stratégies d’intervention thérapeutique, résulte de notre mauvaise compréhension de la physiopathologie à l’origine des issues défavorables de la grossesse. De plus, les futures études observationnelles rendant compte de l’impact du diabète et du diabète gestationnel chez les femmes traitées VIH sont très attendues.
En utilisant un modèle de grossesse chez la souris, je cherche à comprendre les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les malformations congénitales associées aux ARV, en particulier en ce qui concerne les altérations métaboliques. Nos résultats amélioreront notre compréhension des effets toxicologiques de l'utilisation de DTG pendant la grossesse sur le développement du fœtus. Je suis également très intéressée par l'étude de la contribution de l'état nutritionnel maternel et de la santé métabolique au développement du fœtus et aux résultats à la naissance dans le contexte de l'utilisation d'ARV.
Bien que les souris ne soient pas des êtres humains, les études sur les rongeurs sont avantageuses car leur période de développement fœtal est beaucoup plus courte que celle des êtres humains et elles permettent de contourner les limites méthodologiques des études humaines.
Quel est l'avenir de cette recherche ?
Cette étude fournira les preuves nécessaires pour déterminer si le DTG présente un risque d'altération du métabolisme du glucose, d'ATN et d'autres anomalies congénitales en utilisant un modèle animal. Nos résultats combleront les lacunes critiques dans notre compréhension de la pathobiologie de l'ATN et des troubles du métabolisme associés au DTG. Ils permettront de valider et d'interpréter les résultats épidémiologiques et d'orienter les futures études cliniques.
L'une des possibilités d'application de nos travaux est de mettre au point des tests de diagnostic prénatal permettant de prédire le risque d'effets indésirables sur le fœtus, de sorte que les femmes enceintes à risque puissent être identifiées rapidement et recevoir des soins médicaux supplémentaires afin de garantir les meilleurs résultats possibles. En outre, la question de savoir quel est le meilleur traitement antirétroviral à utiliser pendant la grossesse pour garantir les meilleurs résultats pour la mère et le bébé reste largement ouverte.
